Эффективность и безопасность применения препарата Пульмикорта Турбухалер 1000 мкг/сутки у больных с обострением бронхиальной астмы ранее не получавших ингаляционных глюкокортикостероидов
Цой А.Н., Гафуров М.С.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.В патофизиологических механизмах развития бронхиальной астмы центральное место отводится хроническому воспалению дыхательных путей с развитием бронхиальной гиперреактивности (13). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обладают наиболее сильными, эффективными и безопасными противовоспалительными свойствами и поэтому в настоящее время они являются препаратами первой линии в терапии больных с персистирующей астмой (7).
В опубликованных руководствах по диагностике и лечению астмы (1, 10) рекомендуется раннее их применение у больных астмой, т.к. они не только улучшают функцию легких, но и предотвращают развитие обострений и необратимой обструкции дыхательных путей (14).
В последние десятилетия внедрены новые ИГКС (будесонид, флютиказон) с высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и более выраженной противовоспалительной активностью (12), выпускаемых не только в виде аэрозолей, но и более современных: в виде сухих порошков с использованием оригинальных устройств для ингаляций (турбухалер - для пульмикорта, аккухалер - для фликсотида и др.). Преимуществами последних являются исключение инертного газа, отсутствие необходимости координации ингаляции препарата с фазой вдоха (6). Вместе с тем, в литературе имеются сведения о проявлениях нежелательных системных эффектов ИГКС, таких как: супрессия секреции эндогенного кортизола, изменения метаболизма в костной ткани, задержка роста у детей (18). Причем в зависимости от дозы и силы противовоспалительной активности препаратов они носят разноречивый характер: от отсутствия влияния или снижения уровня кортизола, до повышения уровня, на фоне лечения фликсотидом (12).
Целью нашей работы было изучение эффективности и безопасности пульмикорта-турбухалер (будесонид, ASTRA ШВЕЦИЯ) в суточной дозе 1000 мкг у больных с тяжелым обострением бронхиальной астмой, ранее не получавших ингаляционных глюкокортикостероидов.
Были поставлены следующие задачи:
1. По данным динамики клинических симптомов астмы (одышка, кашель сухие хрипы), потребности в бета2-адреностимуляторах (бета2-АС) оценить эффективность 4-х недельного лечения пульмикортом-турбухалер в высокой дозе (1000 мкг/сут) у больных с тяжелым обострением астмы, до этого не принимавших глюкокортикостероидов (ГКС).
2. Изучить динамику функции внешнего дыхания (ФВД) с проведением пробы на обратимость с бета2-АС для диагностики обструкции, эффективности лечения и косвенного определения выраженности бронхиальной гиперреактивности.
3. Оценить безопасность препарата по выявлению местных (кандидоз, дисфония и др) и системных нежелательных эффектов (НЭ) путем осмотра слизистой полости рта и исследования в сыворотке крови уровня 11-ОКС, инсулина, К, Na и Са, глюкозы и биохимических показателей.
4. Выяснить мнение больных, участвующих в исследовании, об удобстве пользования турбухалером в сравнении его с дозирующими аэрозольными ингаляторами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
В исследование были включены 18 не курящих больных неатопической формой бронхиальной астмы, (13 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 45,17+/-3,06 лет) из них 2 - имели сопутствующее заболевание - хронический обструктивный бронхит (ХОБ). По критериям GINA (1995) 16 больных имели тяжелое обострение, а 2 - средней тяжести. Длительность заболевания составляла 7,25+/-2,5 лет. Ранее больные не получали лечения ингаляционными или системными ГКС. Все больные поступали в стационар с тяжелыми приступами удушья, которые купировались в/в введением 2,4 % р-ра эуфиллина в виде ударной и поддерживающей дозы для получения концентрации теофиллина в крови в пределах 10-12 мкг/мл и с последующим переводом на поддерживающие дозы пролонгированных теофиллинов (теопэк 300 мг 2 раза в день). Перед включением в исследование 3 больным проводили в/венно струйное введение преднизолона в общей суточной дозе 60 мг. В последние дни и перед назначением пульмикорта-турбухалер, суточная потребность в бета2-АС у больных составляла в среднем 16,90+/-1,18 вдохов, колеблясь от 12 до 20 вдохов в сутки. После купирования приступа удушья, пульмикорт-турбухалер назначался больным в течение 4 недель по 3 вдоха утром и 2 вдоха вечером (200 мкг/вдох), в суточной дозе 1000 мкг.
Клиническое состояние оценивалось по степени манифестации симптомов астмы, суточной потребности в бета2-АС и динамике показателей ФВД. Клинические симптомы оценивались при контрольных осмотрах и данным дневников самоконтроля, заполнявшихся больными на всем протяжении лечения, в которых ежедневно отмечались выраженность клинических симптомов БА, таких как сухие хрипы, кашель и одышку в баллах: 0 - отсутствие симптома; 1 - слабо выраженный; 2 - умеренно выраженный; 3 - сильно выраженный.
Контроль ФВД проводился на аппарате BODYSCREEN II фирмы ERJCH JAEGER (ГЕРМАНИЯ) в исходе, через 1, 2 и 4 недели лечения с проведением пробы на обратимость бронхиальной обструкции (при увеличении ОФВ1 > 15% после теста с сальбутамолом 200 мкг, тест считался положительным, а при увеличении ОФВ1 на 25% и более это оценивалось как проявление бронхиальной гиперреактивности). Показатели ФВД выражались в % к должным величинам. Анализировались следующие показатели: объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объемные скорости выдоха (МОС 75;50;25), остаточный объем легких (ООЛ), бронхиальное сопротивление (БС).
Все больные обучались технике ингаляций сухих порошков из турбухалера и из дозирующих аэрозолей. Во время визитов осуществляли контроль за правильным выполнением техники ингаляций, пользованию спейсером, полосканием горла.
Эффект от 4-х недельного лечения оценивался как хороший - при снижении частоты приступов удушья, уменьшении суточной потребности в бета2-АС на 50% и более, приросте ОФВ1 на 15% и более; удовлетворительный - при снижении частоты приступов удушья, уменьшении суточной потребности в бета2-АС менее 50% и приросте ОФВ1 от 11 до 15%. Неэффективный - при сохранении частых приступов удушья, неизменности в потребности бета2-АС и показателей ФВД, а увеличение ОФВ1 менее 10%.
Местные НЭ оценивались во время контрольных визитов по жалобам больных: на охриплость голоса, першение в горле и данных объективного осмотра слизистой ротоглотки. Системные НЭ оценивались по динамике концентрации 11-ОКС, инсулина, глюкозы и уровню электролитов крови в исходе, через 2 и 4 недели.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследование эффективности
Через 3-5 дней приема пульмикорта-турбухалер больные отмечали улучшение самочувствия, уменьшение выраженности клинических симптомов, урежение приступов удушья с более быстрым их купированием, снижением потребности в бета2-АС, расширением физической активности больных, нормализацией ночного сна. Через 1 неделю от начала применения препарата отмечается достоверный регресс всех клинических симптомов астмы и степень их выраженности была минимальной через 4 недели (рис 1).
Рис 1. Динамика клинических симптомов на фоне 4 недельного лечения пульмикортом-турбухалер (n=18)
Через 4 недели лечения пульмикортом-турбухалер сухие хрипы снизились в 8,7 раз, кашель - 6,6 раз, одышка - 6,7 раз (р<0,05).
Одновременно с улучшением клинической симптоматики у больных БА наблюдалось снижение потребности в бета2-АС (рис 2).
Рис 2. Динамика суточной потребности в ингаляциях сальбутамола на фоне недельного лечения пульмнкортом-турбухалер (n=18)
Потребность в бета2-АС через 1 неделю снизилась в 2,1 раза, а через 2 недели - в 3,4 раза. К концу лечения суточная потребность в целом снизилась в 7,2 раза по сравнению с исходом (р<0,05).
Параллельно с положительной динамикой клинических симптомов и снижением суточной потребности больных в бета2-АС, нарастали показатели ФВД больных (табл 1).
Таблица 1. Динамика показателей ФВД (в % к Д) до и после пробы с бета2-АС на фоне 4 недельного лечения пульмикортом-турбухалер (n=18)
* p< 0,05; ** p< 0,01 по сравнению с исходом
Дата исследования ОФВ1 в % Д ФЖЕЛ в % Д МОС 75 в % Д МОС 50 в % Д МОС 25 в % Д БС в %Д ООЛ в % Д ИСХОД 40,0+/-4,85 65,36+/-5,83 22,18+/-3,49 12,27+/-1,50 11,36+/-1,38 300,91+/-59,26 198,82+/-15,44 бета2-АС 50,34+/-5,0 76,43+/-6,44 31,14+/-5,17 20,45+/-3,48 16,66+/-2,72 236,78+/-51,08 166,41+/-20,7 1 НЕДЕЛЯ 66,9+/-7,66 84,75+/-7,53 38,7+/-6,49* 28,63+/-4,58** 27,64+/-5,44** 195,11+/-54,56 145,84+/-29,11 бета2-АС 92,07+/-9,52 97,21+/-6,47 67,32+/-11,56 49,86+/-8,57 51,5+/-10,21 110,67+/-19,42 122,78+/-18,3 2 НЕДЕЛИ 69,65+/-7,97** 85,58+/-6,08 44,2+/-7,83** 32,72+/-7,94** 29,16+/-7,83** 162,27+/-34,68* 155,19+/-20,28 бета2-АС 89,66+/-5,81 100,53+/-4,49 63,71+/-8,01 45,57+/-7,58 40,14+/-6,52 80,94+/-9,05 112,31+/-12,3 4 НЕДЕЛИ 80,34+/-9,36** 100,26+/-6,25** 51,75+/-9,93** 39,92+/-9,73** 37,49+/-10,6** 120,55+/-23,82** 130,26+/-14,34** бета2-АС 97,59+/-8,71 100,89+/-5,59 76,45+/-12,07 55,51+/-9,74 49,98+/-9,69 81,27+/-18,92 113,43+/-1,27 ОФВ1 в исходе соответствовала обструкции тяжелой степени(GINA 1995), однако, уже через 1 неделю использования препарата отмечается статистически достоверный его прирост (р< 0,05). В последующие недели отмечается дальнейшее его нарастание, который к концу лечения увеличивается в 2 раза по сравнению с исходом (р< 0,01) и приближается к значениям показателя у больных с легкой степенью тяжести заболевания, но не к должным значениям.
Аналогичная динамика прослеживается и в ФЖЕЛ, которая через 4 недели лечения увеличивается в 1,5 раза, достигая должной величины (р< 0,05).
На фоне лечения пульмикортом-турбухалер отмечается значительное улучшение бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхиального дерева. Проходимость крупных бронхов возрастает в 2,3 раза, средних бронхов - в 3,2 раза, мелких бронхов - в 3,5 раза, соответственно, по сравнению с исходом (р< 0,01). Несмотря на такую динамику, проходимость бронхов на всех уровнях остается значительно сниженными к концу лечения.
Перед назначением пульмикорта-турбухалер бронхиальное сопротивление в 3 раза превышала должные значения. Через 1 неделю лечения отмечается тенденция к снижению бронхиального сопротивления. Через 2 недели отмечается статистически достоверное снижение бронхиального сопротивления (р< 0,05). В конце лечения БС в целом снижается в 2,5 раза по сравнению с исходом (р< 0,01).
ООЛ перед назначением пульмикорта-турбухалер также значительно превышают должные значения (в 2 раза). На фоне приема препарата отмечается снижение ООЛ, но не достигает должного значения через 4 недели.
По результатам проб с бета2-АС при обследовании больных выявилось увеличение показателя на 25% в исходе, через 1 неделю лечения - 37,5%, далее на 28,7% и 24% через 2 и 4 недели соответственно.
При оценке эффективности на фоне лечения пульмикортом-турбухалер через 1 неделю выявлен хороший эффект у 9 больных и не эффективный у 3 больных. В последующем количество больных с хорошим эффектом увеличилось до 14, а не эффективным препарат был у 2 больных у которых было сопутствующее заболевание - ХОБ.
ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ
МЕСТНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
За время лечения пульмикортом-турбухалер вывлены у 2 больных следующие НЭ: одна больная с начала приема препарата отмечала чувство "порошка", а у другой на 12-й день появилось ощущение "препятствия" вдоху, проходившее после полоскания горла водой. После обучения по тщательному полосканию горла до и после ингаляции пульмикорта-турбухалер и в дальнейшем у больных эта НЭ не повторялись и они не потребовали отмены лечения.
СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Выявлены несущественные колебания в уровне 11-ОКС и инсулина через 4 недели лечения пульмикортом-турбухалер в пределах физиологических значений.
Как видно из приведенных данных (табл 2, 3) значения колебания уровня электролитов, глюкозы и исследованных биохимических показателей в плазме крови были также несущественны и в пределах физиологических величин.
Таблица 2. Динамика 11-ОКС и инсулина в плазме крови при 4 недельном лечении пульмикортом-турбухалер (n=18)
* p> 0,05 по сравнению с исходом
Концентрация в плазме ИСХОД 4 НЕДЕЛИ 11-ОКС
(норма 50-150 нмоль/л)102,94+/-7,79 91,39+/-4,95* Инсулин
(норма 5-25 мкед/мл)14,95+/-1,06 12,78+/-1,41* Таблица 3. Динамика концентрации электролитов и глюкозы в плазме крови при 4 недельном лечении пульмикортом-турбухалер (n=18)
ПАРАМЕТРЫ
ммоль/лИСХОД 2 НЕДЕЛИ 4 НЕДЕЛИ К 4,67+/-0,10 4,68+/-0,13 4,57+/-0,08 Na 145,58+/-0,58 146,67+/-0,48 144,58+/-0,79 Са 2,58+/-0,13 2,67+/-0,06 2,76+/-0,11 Глюкоза 4,22+/-0,10 4,43+/-0,13 4,25+/-0,17 Таблица 4. Влияние ингаляций пульмикорта-турбухалер на биохимические показатели крови, (n=18)
Показатели** ИСХОД 2 НЕДЕЛИ 4 НЕДЕЛИ Общий белок 76,33+/-1,66 76,50 +/-1,72 75,25+/-1,33 Альбумины 41,83+/-1,07 43,08+/-1,02 40,67+/-0,75 Глобулины 34,50+/-1,27 33,92+/-1,78 34,58+/-1,39 Мочевина 4,13+/-0,29 3,92+/-0,27 4,23+/-0,26 Креатинин 83,58+/-4,33 83,75+/-5,64 90,08+/-7,09* бета-липопротеиды 3,78+/-0,30 3,73+/-0,25 3,82+/-0,28 Билирубин общ 13,58+/-0,87 13,75+/-1,01 13,92+/-1,50 Билирубин связ 2,58+/-0,28 2,67+/-0,40 2,33+/-0,27 Билирубин своб 11,0+/-0,65 11,08+/-0,79 11,67+/-1,38 АлАТ 22,0+/-2,45 22,75+/-2,28 24,50+/-2,35 АсАТ 19,75+/-3,88 20,58+/-2,09 26,25+/-3,47* Щелочная фосф 84,17+/-5,68 86,42+/-7,33 79,25+/-6,76 Тимоловая проба 2,07+/-0,38 2,67+/-0,34 2,07+/-0,34 По окончании курсового лечения пульмикортом-турбухалер, при опросе больных сравнивших удобство использования турбухалера и дозирующего аэрозольного ингалятора: 11 - отметили простоту пользования турбухалером, так как не нужно было координировать вдыхание препарата и фазу вдоха, 3 больных считали, что пользоваться дозирующим аэрозольным ингалятором было проще, мотивируя тем, что давно пользуются ими и уже привыкли к нему, а 4 больных не отметили разницы между турбухалером и дозирующим аэрозольным ингалятором.
ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенного исследования выявлено, что 4-х недельное применение пульмикорта-турбухалер в суточной дозе 1000 мкг оказывает хороший клинический эффект и улучшают показатели ФВД у больных с тяжелым обострением БА, ранее не леченных ГКС, вследствие выраженного противовоспалительного действия препарата, под влиянием которого снижается уровень биомаркеров аллергического воспаления в крови, в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, в мокроте (3, 8). Причем у 12 больных (66,7%) показатели фВД (ОФВ1) достигали должных величин, у других - только значений соответствующих легкой степени обструкции с сохранением выраженного ответа при пробах с бета2-АС. Нами обнаружено, что клиническое проявление противовоспалительного действия препарата происходило в разные сроки от момента терапии. В первую неделю от начала лечения отмечался выраженный регресс клинических проявлений бронхиального воспаления - кашля, одышки, хрипов в грудной клетке и снижалась частота приступов удушья, соответственно, и потребность в бета2-АС. В последующие недели отмечалась значительное улучшение функции легких - нарастание ОФВ1, ФЖЕЛ и других параметров ФВД, причем ОФВ1 через 4 недели лечения достигал только уровня показателей больных с легкой степенью тяжести астмы, но не должных значений и оставались значительно сниженными показатели МОС 75, 50, 25. Выявляемое у больных увеличение ОФВ1 (>25%) при пробах с бета2-АС на фоне лечения пульмикортом-турбухалер может косвенно характеризовать проявление бронхиальной гиперреактивности (7), поэтому при лечении больных с тяжелыми обострениями астмы целесообразно назначать дозы ИГКС, превышающие 1000 мкг, и на более продолжительный период, так как противовоспалительный эффект ИГКС зависит и от дозы и длительности лечения, как было показано ранее (7). Кроме того было выявлено PD20 на фоне терапии ИГКС, что свидетельствует только о снижении бронхиальной гиперреактивности, но не ее устранении, а, некоторые исследователи считают, что она никогда не устраняется полностью (7), в отличие от функции легких, которая может восстанавливаться до должных величин у больных с астмой вне обострения (11). Все эти данные служат доказательством необходимости проведения длительной и адекватной ступенчатой терапии ИГКС больных бронхиальной астмой(14).
Высокую эффективность и безопасность пульмикорта-турбухалер у обследованных больных можно объяснить и совершенством фармакокинетики будесонида, его способностью накапливаться в дыхательных путях в большом количестве в форме обратимых внутриклеточных липофильных эстеров, т.е. со способностью препарата обратимо конъюгируется с жирными кислотами, в частности с олеиновой кислотой, что обеспечивает ступенчатое высвобождение неизмененного будесонида (17).
Полученные данные подтверждают наличие высокой противовоспалительной активности пульмикорта-турбухалер. Исследования по оценке безопасности препарата не обнаружили проявлений системных НЭ пульмикорта-турбухалер, что в совокупности с высокой клинической эффективностью и удобством при использовании больными позволяют рекомендовать его в качестве препарата выбора при лечении больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы, ранее не получавших ГКС.
Выводы
1. Пульмикорт-турбухалер в суточной дозе 1000 мкг быстро и эффективно купирует тяжелое обострение у больных БА, ранее не получавших терапии ГКС.
2. Динамика клинических симптомов при лечении пульмикортом-турбухалер значительно опережает динамику показателей ФВД.
3. Лечение пульмикортом-турбухалер в течении 4 недель безопасно, т.к. не вызывает системных НЭ.
4. При тяжелом обострении БА целесообразно назначение дозы пульмикорта-турбухалер превышающей 1000 мкг/сут и длительностью более 4 недель.
Литература
1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Национальный Институт Сердце, Легкие и Кровь. Издание N95-3659. Январь, 1995. Русская версия под редакцией акад А.Г. Чучалина Пульмонология. 1996.
2. Т.Н. Молостова. Эффективность применения пульмикорт турбухалера в лечении больных бронхиальной астмой // Пульмонология -1994. N2. Стр. 32-38.
3. Смоленов И.В. Лекарственные средства, подавляющие аллергическое воспаление у детей (фармакодинамика, влияние на качество жизни, прогнозирование эффективности лечения) // Автореферат дисс. докт. мед. наук. Волгоград. -1998. -48 стр.
4. О.А. Суточникова, А.В. Черняк, Е.В. Дмитров, А.Г. Чучалин Противовоспалительная эффективность отечечтвенного ингаляционного кортикостероида будесонида // Пульмонология -1995. N3. Стр. 46-48.
5. А.Н. Цой. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов // Пульмонология -1996. N2. -Стр. 85-90.
6. Цой А.Н. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапии // Пульмонология -1997. -N3. -Стр. 71-74.
7. Barries P.J. Effect of corticosteroids on airway hyperrresponsiveness // Am Rev Respir Dis -1990. -Vol. 141. S70-S76.
8. Bames P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Am Rev Respir Dis -1993. -Vol. 148. 21-26.
9. Bames N.C., Marone G., Di Maria G.U. et al. Сравнение флутиказона пропионата 1 мг/сут и беклометазона дипропионата 2 мг/сут в лечении тяжелой астмы // Клиническая фармакология и терапия -1996. -4. Стр. 22-27.
10. British Thoracic Society. The British Guidelines on Asthma Management // Thorax -1997. -Vol. 52. S 1-21.
11. Brown J.P., Grevilie W.H., Finucane K.E. Asthma and irreversible airflow obstruction // Thorax -1984. -Vol. 39. -P. 131-36.
12. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // J Respir Med -1997. -Vol. 97, Suppl. A. -P.22-8.
13. Djukanovic R., Roche W.R. Wilson Jwetce Mucosal inflammation in asthma // Am Rev Respir Dis. -1990. -Vol. 142. P.434-57.
14. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Higheights of the Expert Panel Report 2 // NIH Publ. N97-4051 A, May 1997. S1-S50.
15. A. Jatakanon, S. Lim, K.F. Chung, P.J. Bames. An inhaled steroid improves marrkers of airway inflammation in patients with mild asthma // Eur Respir J -1998. -Vol. 12. -P. 1084-1088.
16. Kraan J., Koeter G.H., van der Mark T.W et al. Dosage and time effects of inhaled budesonide on bronchiale hyperreactivity // Am Rev Respir Dis -1988. -Vol. 37. -P. 44-8
17. A. Muller-Larsson, E. Hjertberg, H. Mattson et. al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide results in a prolonged retention in airway tissue as compared to fluticason propionate // Am J Respir Crit Care Med -1996. -Vol. 155. N4. A 353. Abstracts
18. J.F. Price. Clinical Revelance of Safety Measures // Pediatric Pulmonology -1997. -Suppl. 15. -P. 40-45.
|
|
| Дата документа: 2000 |