Опубликовано в журнале
«Проблемы эндокринологии», 2006, Т.52, №3

СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА И УЛУЧШЕНИЕ СОСТОЯНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА (ОРЛИАЛ (ОРЛИСТАТ): XXL-ИССЛЕДОВАНИЕ В СЕТИ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ*

А. Уирт
Городская клиника Бад-Ротенфельде, Германия

Постоянный рост числа больных с ожирением в последние годы представляет серьезную проблему для системы здравоохранения. В Германии всего 1 из 3 жителей имеет индекс массы тела (ИМТ) ниже рекомендуемого критерия 25 кг/м² [1]. За последние 20 лет число детей и подростков с избыточной массой тела или ожирением увеличилось в 2 раза [2]. В решении проблемы эффективного лечения этой постоянно увеличивающейся категории населения должны участвовать как врачи общей практики, которые лечат пациентов с избыточной массой тела и ожирением без сопутствующих патологий, так и врачи из специализированных медицинских центров, в задачу которых входит лечение больных с сопутствующими заболеваниями и психосоциальными проблемами.

Эффективность орлистата — ингибитора фермента желудочно-кишечной липазы, который примерно на 30% снижает всасывание жиров, показана в большом числе рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований. Так, в отчете Европейской многоцентровой исследовательской группы сообщается о снижении массы тела на 10,2% от исходной и уменьшении всех факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний через 2 года терапии орлистатом в сочетании с изменением образа жизни [3]. Показана также эффективность орлистата в снижении массы тела и контроле гликемии у больных диабетом независимо от наличия или отсутствия показаний к применению инсулина [4, 5]. Результаты 4-летнего исследования использования ксеникала для профилактики диабета у больных с ожирением (XENDOS), в котором участвовали 3304 пациента, показали снижение относительного риска прогрессирования сахарного диабета 2-го типа при применении орлистата на 37% по сравнению с плацебо [6].

Как считают специалисты, снижение массы тела на 5% обеспечивает заметное улучшение состояния здоровья и повышение качества жизни. Для пациентов с ИМТ 35 мг/м² целью терапии является снижение массы тела более чем на 10% [7]. В нашем исследовании лечение пациентов с ожирением осуществляли врачи общей практики, которые в Германии ведут амбулаторный прием. Проведена оценка эффективности терапии орлистатом в сочетании с изменением образа жизни в достижении указанных целевых уровней снижения массы тела в большом числе учреждений первичной медицинской помощи. Цель нашего исследования состояла не в оценке влияния орлистата на различные клинические показатели, а в оценке терапевтического результата лечения, проводимого в обычных условиях стандартной сети медицинской помощи.

Материалы и методы

Пациенты. Данное исследование проводили с марта 1999 г. по апрель 2000 г. в Германии в соответствии с требованиями Германской национальной службы здравоохранения, как определено законодательством этой страны. Врачам общей практики, которых посещали представители компании "Хоффманн-Ля Рош АГ", было предложено принять участие в этом исследовании. В соответствии с условиями проведения исследований врачи должны были лечить своих пациентов как обычно, без обязательного назначения какого-либо определенного препарата. Если врач назначал орлистат, то в этом случае требовалось следовать европейским инструкциям по применению, приведенным в аннотации на данный препарат. В исследование включали пациентов с показаниями к назначению орлистата (ИМТ > 28 кг/м²). Наличие противопоказаний к применению орлистата являлось критерием исключения из протокола.

Лечение. При назначении орлистата всем пациентам было рекомендовано принимать препарат по 120 мг 3 раза в сутки с едой в сочетании с низкокалорийной диетой и увеличением физической активности. Продолжительность курса терапии орлистатом устанавливал лечащий врач по своему усмотрению. По условиям исследования, максимальная длительность лечения составляла 9 мес. Пациенты проходили контрольные обследования в начале исследования, через 2—4 нед (по желанию) и в конце периода лечения (примерно через 6—9 мес). Пациенты получили информационные материалы и могли обращаться с вопросами к ассистенту врача. По желанию, пациенты могли пройти специальную программу контроля массы тела ("КСЕНИКАЛ-кулейтед"), которая состояла из 8 групповых занятий по 60—90 мин в течение 8 мес и оплачивалась пациентами. На занятиях, которые проводили квалифицированные диетологи или терапевты, обсуждались такие вопросы, как причины и следствия ожирения, применение низкокалорийных диет, физиотерапия, а также регистрировались потребление жиров и масса тела пациентов. Больных, участвующих в программе контроля массы тела, обучали навыкам ведения дневника суточного потребления жиров с тем, чтобы снизить этот показатель примерно до 80 (желательно до 60) "жировых пунктов" (1 "жировой пункт" соответствует 1 г жиров).

В каждом медицинском учреждении, принимавшем участие в исследовании, массу тела определяли с округлением до 1 кг. Пациентов взвешивали без обуви, после опорожнения мочевого пузыря. Окружность талии измеряли посредине между нижней границей ребер и верхней границей остей подвздошных костей, окружность бедер (максимальная окружность над trochanter major) и рост определяли с точностью до ±1 см. Измерение артериального давления (АД) проводили в соответствии с рекомендациями Международного гипертонического общества [8]. Лабораторные анализы выполняли в местных лабораториях.

Обследования. Эффективность и переносимость лечения, а также соблюдение пациентами лечебного режима оценивали лечащие врачи по 5-балльной шкале (отлично, очень хорошо, хорошо, удовлетворительно и неудовлетворительно). Кроме того, сами пациенты определяли состояние своего здоровья по той же шкале.

Сопутствующие заболевания диагностировали по клиническим критериям Германской медицинской ассоциации (сахарный диабет: уровень глюкозы в крови натощак более 126 мг/%; гипертония: систолическое/диастолическое АД более 140/90 мм рт. ст.; дислипидемия: холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 160 мг/%, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 40 мг/% и триглицериды (ТГ) более 200 мг/%).

Мониторинг и регистрация данных. Врачи регистрировали демографические данные, диагнозы, сопутствующие заболевания и сочетанную терапию, данные медицинского анамнеза и клинические переменные, перечисленные выше, в стандартных формах.

Данные оценивали методами описательной статистики по средним значениям ± стандартное отклонение, медианам, минимальным, максимальным значениям, абсолютным и относительным частотам при помощи программного пакета "Statistica", версия 6.0 (StatSoft Inc.).

Результаты

Пациенты и их исходные данные. Всего в данном исследовании (мегаисследование ксеникала, XXL) приняли участие 15549 больных (11131 женщина и 4418 мужчин). Большинство больных (n = 15 201) наблюдались у врачей первичной медицинской помощи (n = 3631), 348 больных — у госпитальных врачей (n = 60). Без учета места работы врача на одного терапевта в среднем приходилось примерно 4 больных.

Исходные характеристики пациентов приведены в табл. 1.

Средний возраст больных составлял 48 лет, средняя продолжительность периода ожирения — 13,7 года. В прошлом многие больные пытались похудеть, однако снизить массу тела более чем на 5% и поддерживать ее на достигнутом уровне удалось менее 10% пациентов.

Примерно у половины больных наблюдалось 1 или 2 сопутствующих заболевания, у 1/3 больных — 3 сопутствующих заболевания и более (см. табл. 1). Гипертонией страдали 41%, дислипидемией 34% и сахарным диабетом 16% больных.

Период лечения и соблюдение лечебного режима. Пациенты получали лечение в среднем 7,1 мес. Первый контрольный визит проводился через 32 дня после начала терапии. В соответствии с планом исследования, лечащий врач мог назначать дополнительные обследования по своему усмотрению. Орлистат назначали в сочетании с низкокалорийной диетой 73% больных и/или с физической нагрузкой 53% больных. Всего 12% больных получали орлистат без дополнительных мер контроля массы тела.

В конце периода наблюдения данные о массе тела были зарегистрированы у 15 138 (99%) больных. У остальных пациентов отсутствовали единичные параметры, поэтому сделать заключение о реальном отсеве больных не представлялось возможным. Врачи оценили комплаентность больных положительно более чем в 80% случаев (оценка "отлично" дана 21,3% больных, "очень хорошо" — 31,8%, "удовлетворительно" — 107%, "неудовлетворительно" — 5,1%, нет оценки у 1,1% пациентов).

Снижение массы тела и общая эффективность орлистата. За период исследования снижение массы тела больных в результате применения орлистата составило в среднем 10,7%. Снижение массы тела в абсолютных значениях у мужчин было более выраженным, чем у женщин, однако в процентном отношении результаты были сопоставимыми. В среднем ИМТ снизился на 3,76 кг/м². Также отмечено уменьшение окружности талии и бедер (табл. 2).

Не менее 5% снижения массы тела по сравнению с исходным уровнем зарегистрировано у 87% больных, у 50% пациентов оно составило не менее 10% (рис. 1). Максимальный эффект отмечался в тех случаях, когда терапия орлистатом сочеталась со всеми дополнительными мероприятиями, т. е. участием в программе "КСЕНИКАЛ-кулейтед" в комбинации с низкокалорийной диетой и физической нагрузкой. Как и ожидалось, у больных, получавших орлистат без дополнительных мер контроля массы тела, эффективность терапии была менее выраженной, однако и в этом случае среднее снижение массы тела составило 9,4 ± 7,5%. Применение различных комбинаций терапевтических мероприятий по снижению массы тела приводило к промежуточным результатам (табл 3).

Таблица 1
Демографические и исходные характеристики пациентов

Показатель	Количество больных
	абс	%
Пол   женщины   мужчины	11131 4418	71,6 28,4
Возраст, годы   <30   30-39   40-49   50-59   60 и более	1063 2897 4646 4212 2731	6,8 18,6 19,9 17,1 17,6
Ожирение в анамнезе   есть   нет   информация отсутствует	11134 3248 1167	71,6 20,9 7,5
Терапию ранее не получали	4544	29,2
Сопутствующие заболевания   нет/информация отсутствует   1   2   3   4   5-9	3024 4289 3423 2439 1371 1003	19,5 27,6 22,0 15,7 8,8 6,4
Тип сопутствующих заболеваний*   гипертония   дислипидемия   диабет	6331 5249 2443	40,7 33,8 15,7

Примечание * Данные основаны на исходной оценке исследователя. Указаны только те сопутствующие заболевания, по которым достигнуто улучшение.

Таблица 2
Влияние орлистата на массу тела, ИМТ, окружность талии и бедер у больных

Показатель	Все больные (n = 15138)				Женщины (n = 10815)		Мужчины (n = 4323)
	до лечения	после лечения	абсолютное изменение* (М ± m)	среднее изменение, %	абсолютное изменение* (М ± m)	среднее изменение, %	абсолютное изменение* (М ± m)	среднее изменение, %
Масса тела, кг	99,2	88,5	-10,78 ± 6,94	-10,7	-10,30 ± 6,51	-10,7	-11,96 ± 7,8	-10,7
ИМТ, кг/м2	34,7	31,0	-3,76 ± 2,38	-10,7	-3,75 ± 2,36	-10,7	-3,78 ± 2,43	-10,7
Окружность талии1, см	114,6	106,6	-8,24 ± 8,37	-7,0	-7,91 ± 8,42	-6,9	-9,02 ± 8,19	-7,2
Окружность бедер2, см	116,4	110,6	-6,18 ± 7,17	-5,1	-6,55 ± 7,09	-4,4	-5,30 ± 7,28	-5,4

Примечание * — р<0,0001 при сравнении всех показателей до и после лечения. ¹ — женщины — 8036, мужчины — 3342; ² — женщины — 7723, мужчины — 3240.

Рис. 1. Снижение массы тела после лечения орлистатом.

У большинства (86,5%) больных врачи оценили эффект лечения как положительный ("хорошо" — у 30,9%, "очень хорошо" — у 33,5% и "отлично" — у 22,1%), у 8,7% пациентов — как "удовлетворительный" и у 4,2% — как "неудовлетворительный". Информация об эффективности лечения отсутствовала у 0,5% больных.

Влияние орлистата на сопутствующие заболевания. Орлистат положительно влиял на уровень липидов и глюкозы в крови и АД. В среднем достигнуто выраженное снижение уровня липидов в крови (рис. 2, а). Отмечено снижение уровня ХС ЛПНП и повышение — ХС ЛПВП: в результате среднее значение отношения ЛПНП/ЛПВП снизилось на 15,4%. Систолическое/диастолическое АД в среднем снизилось на 8,7/5,1 мм рт. ст. (см. рис. 2, б), а ЧСС — в среднем на 3,0 в 1 мин. Уровень глюкозы крови снизился в среднем на 7,5% (см. рис. 2, в).

Положительный эффект лечения был наиболее выраженным у пациентов с сопутствующими ожирению заболеваниями. У больных с дислипидемией отмечалось значительное снижение общего ХС (14%), ХС ЛПНП (14%) и ТГ (18%), уровень ХС ЛПВП повысился на 13% (см. рис. 2, а). У больных гипертонией систолическое АД снизилось с 155,0 мм рт. ст. в начале исследования до 142,1 мм рт. ст. (-12,9 мм рт. ст.) через 7 мес наблюдения, диастолическое — соответственно с 92,2 до 84,6 мм рт. ст. (см. рис. 2, б). У больных сахарным диабетом к концу исследования отмечалось снижение уровня глюкозы в крови на 15% по сравнению с исходным; равным 155 мг/% (см. рис. 2, в).

У некоторых пациентов стало возможным снижение дозы или полная отмена сочетанной медикаментозной терапии: 31% больных с дислипидемией прекратили прием препаратов для снижения уровня липидов, 15% — снизили дозы назначенных препаратов. Кроме этого, 18% больных гипертонией прекратили прием антигипертензивных средств, а еще 8% — снизили дозы этих препаратов. Среди больных диабетом лекарственную терапию отменили у 16% и снизили дозу у 16% пациентов.

Таблица 3
Снижение массы тела в зависимости от дополнительных мер

Наличие дополнительных мер	Дополнительные меры				Масса тела, кг (М ± m)		Относительное изменение массы тела % (М ± m)
	низкокалорийная диета	физическая активность	программа "КСЕНИКАЛ-кулейтед"	Число больных*	до лечения	после лечения
Нет	Нет	Нет	Есть	795	98,6 ± 17,3	87,9 ± 16,3	-10,8 ± 5,8
Нет	Нет	Есть	Нет	627	98,1 ± 16,7	87,7 ± 15,9	-10,6 ± 6,0
Нет	Нет	Есть	Есть	388	98,7 ± 16,7	87,7 ± 15,1	-11,1 ± 5,2
Нет	Есть	Нет	Нет	2659	99,0 ± 17,9	89,5 ± 16,6	-9,5 ± 5,9
Нет	Есть	Нет	Есть	1163	100,7 ± 17,8	90,0 ± 16,2	-10,5 ± 5,2
Нет	Есть	Есть	Нет	4142	99,1 ± 17,0	87,7 ± 15,3	-11,4 ± 5,6
Нет	Есть	Есть	Есть	2682	99,2 ± 17,9	87,1 ± 15,9	-12,0 ± 5,8
Есть	Нет	Нет	Нет	1856	99,1 ± 17,8	89,7 ± 17,3	-9,4 ± 7,5

Примечание * Для 189 больных информация о дополнительных мерах контроля массы отсутствует, для 637 пациентов приводятся различные комбинации с другими программами.

Рис 2. Влияние лечения орлистатом на уровень липидов в крови (а), АД (б) и уровень глюкозы в крови (в).

Переносимость орлистата. Специалисты оценили переносимость орлистата как хорошую более чем у 90% пациентов (оценка "отлично" дана 21,3% больных, "очень хорошо" — 34,4%, "хорошо" — 36,7%, "удовлетворительно" — 5,4%, "неудовлетворительно" — 1,3%, нет оценки у 1% больных). На хорошую переносимость орлистата также указывала оценка пациентами общего состояния здоровья. При заключительном обследовании общее состояние здоровья оценили как "хорошее", "очень хорошее" или "отличное" 88,7% больных по сравнению с 40,4% до начала лечения. "Удовлетворительное" и "неудовлетворительное" состояние здоровья после лечения зарегистрировано всего у 9,4% больных по сравнению с 59% до лечения. Всего улучшение состояния здоровья отметили 65,1%, отсутствие изменений — 33,4% пациентов, и всего 1,5% больных считали, что их здоровье ухудшилось.

Неблагоприятные явления зарегистрированы у 1,5% (n = 234) больных, в основном они состояли в нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего наблюдались диарея и жидкий стул (n = 64), жирный стул (n = 50), метеоризм (n = 23) и тошнота (n = 7). После окончания курса лечения более половины (62,2%) пациентов пожелали продолжить прием орлистата.

Обсуждение

Проведенное исследование орлистата явилось самым крупным в естественных условиях; оно подтвердило эффективность орлистата в сочетании с изменением образа жизни, показанную ранее в условиях контролируемых исследований [3, 6, 9] и в условиях обычной практики [10]. Достигнутое существенное снижение массы тела (10,7%; 10,8 кг) было сопоставимым со снижением массы тела в контролируемых исследованиях орлистата в сочетании с существенным изменением образа жизни [3, 9]. Снижение массы тела не менее чем на 5%, зарегистрировано у 87% больных, причем у 51% пациентов снижение составляло 10% и более; различий в уровнях этого показателя у мужчин и женщин не зарегистрировано. Эти результаты показывают, что применение орлистата в обычной медицинской практике в сочетании с изменением образа жизни является таким же эффективным методом, как и лечение в специализированных центрах, которое связано с большими расходами на немедикаментозную терапию.

Снижение массы тела было одинаковым у больных сахарным диабетом (10,1%) и без него (10,7%). В ранее проведенных клинических исследованиях снижение массы тела у пациентов без диабета было более выраженным (-10,3 кг) [3], чем у больных диабетом, получавших пероральную терапию (-4,6 кг) или инсулин (-6,2 кг) [4, 11]. С целью сравнения результатов, полученных у больных диабетом и без него, и получения репрезентативных данных в наш протокол было включено достаточно большое число больных диабетом [12—14], у которых лечение приводило к клинически значимому снижению гликемии — на 27 мг/% (15%).

Лечение приводило к значительному снижению уровня липидов в крови, особенно у больных с дислипидемией. Снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП составило 14%, уровень ХС ЛПВП повысился на 13%, атерогенное соотношение ЛПНП/ЛПВП улучшилось на 18%. Эти результаты сопоставимы с данными, полученными в предыдущих контролируемых исследованиях, особенно у больных диабетом [15].

Зафиксировано также значительное снижение систолического и диастолического АД. Как показал метаанализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, у 628 больных ожирением с гипертонией терапия орлистатом в сочетании с изменением образа жизни приводила к снижению систолического и диастолического АД соответственно на 9,4 и 7,7 мм рт. ст. [16]. Как и в нашем исследовании, ЧСС снизилась на 3 в 1 мин, а произведение систолического давления и ЧСС (важный показатель потребления кислорода миокардом) снижалось в среднем на 10% [16].

Снижение степени факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сопровождалось уменьшением потребности в сочетанной терапии. Примерно 1/6 часть больных гипертонией и диабетом прекратили прием соответственно антигипертензивных или пероральных противодиабетических средств. Каждый пациент с дислипидемией прекратил прием препаратов для снижения уровня липидов. Необходимо отметить, что по условиям протокола ни пациенты, ни врачи не получали инструкций специально снижать потребление препаратов для лечения сопутствующих заболеваний. Таким образом, орлистат позволяет снизить затраты на сочетанную терапию при лечении ожирения, хотя формальный анализ для подтверждения этого предположения не проводился.

Заключение

В данной работе представлены результаты самого крупного исследования орлистата в реальных условиях обычной клинической практики, в котором приняло участие большое число пациентов с избыточным весом или ожирением. Эти результаты показали возможность эффективного снижения степени тяжести сопутствующих заболеваний в результате применения орлистата. Полученные данные продемонстрировали, что снижение массы тела и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний было сопоставимым с результатами рандомизированных контролируемых исследований. Таким образом, лечение ожирения может проводиться врачами общей практики так же эффективно; как и в специализированных центрах.

ЛИТЕРАТУРА

1.   Bergmann К. Е., Mensink G. В. М. // Gesundheitswesen. —1999. — Bd. 61. — S. 115—120.
2.    Kromeyer-Hauschild К., Zellner К., Jaeger U., Hoyer H. // Int J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1999. — Vol. 23. — P. 1143— 1150.
3.    Sjöström L., Rissanen A., Andersen T. et al. // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 167—172.
4.    Kelley D. E., Bray G A., Pi-Sunyer F. X. et al. // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 1033—1041.
5.    Miles J. M., Leiter L., Hollander P. et al. // Diabetes Care. — 2002.—Vol. 25. — P. 1123—1128.
6.    Torgerson J. S., Hauptman J., Boldrin M. N., Sjöström L. // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 155—161.
7.    World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic // Wld Hlth Org. Tech. Rep. Ser. — 2000. — Vol. 894. — P. i-xii; 1—253.
8.   World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension Guidelines Subcommittee // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 151—183.
9.   Davidson M. H., Hauptman J., DiGirolamo M. et al // J.A.M.A. — 1999. — Vol. 281. — P. 235—242.
10.  Rissanen A., Lean M., Rössner S. et al. // Int. J. Obes. Relat Metab. Disord. — 2003. — Vol. 27. — P. 103—109.
11.  Hanefeld M., Sachse G. // Diabet. Obes. Metab. — 2002. — N 4. — P. 415—423.
12.  Fujioka K., Seaton Т. В., Rowe E. et al. // Diabet. Obes. Metab. — 2002. — N 2. — P. 175—187.
13.  James W. P. Т., Astrup A., Finer N. et al. // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 2119—2123.
14.  Anderson J. W., Konz E. C, Frederich R. C., Wood С. L. // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 74. — P. 579—584.
15.  Muls E., Kolanowski J., Scheen A. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2001. — Vol. 25. — P. 1713—1721.
16. Sharma A. M., Golay A. // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20 — P. 1873—1878.

---

* Diabetes. Obesity and Metabolism. - 2005. - N 7. - P. 21-27.

Ксеникал®: Досье препарата